1470年，他自立門戶，開設個人繪畫工作室，很快就受到美第奇家族的賞識，向他訂購了大量的畫作。與強大的美第奇家族保持著良好的關系也使波提切利獲得政治上的保護，并享有優(yōu)越的繪畫條件。從此波提切利經常受雇于美第奇和他們的朋友們，為他們做了多幅名畫，聲名大噪。此外波提切利1475創(chuàng)作的《三博士來朝》，為他在整個歐洲贏得了聲譽，并也因此于1481年7月被教皇召喚到羅馬，為西斯廷禮拜堂作壁畫。這也是他唯一一次離開佛羅倫薩到外面作畫。另一方面，波提切利又受到尼德蘭肖像畫的影響，成為意大利肖像畫的先驅者。