1470年，他自立門戶，開設(shè)個人繪畫工作室，很快就受到美第奇家族的賞識，向他訂購了大量的畫作。與強(qiáng)大的美第奇家族保持著良好的關(guān)系也使波提切利獲得政治上的保護(hù)，并享有優(yōu)越的繪畫條件。從此波提切利經(jīng)常受雇于美第奇和他們的朋友們，為他們做了多幅名畫，聲名大噪。此外波提切利1475創(chuàng)作的《三博士來朝》，為他在整個歐洲贏得了聲譽(yù)，并也因此于1481年7月被教皇召喚到羅馬，為西斯廷禮拜堂作壁畫。這也是他唯一一次離開佛羅倫薩到外面作畫。另一方面，波提切利又受到尼德蘭肖像畫的影響，成為意大利肖像畫的先驅(qū)者。